Linfomas no Hogdkin
Sistema Linfático
Es el quinto tipo de cáncer más frecuente.
Existen muchos tipos de linfomas no Hodgkin. Gracias a los avances en biología molecular, en inmunohistoquímica, en técnicas de imagen y medicina nuclear y en estudios farmacológicos se han desarrollado espectacularmente el diagnóstico y el tratamiento en los últimos diez años.
Existen varias clasificaciones para estos linfomas, durante los últimos veinte años se han utilizado sobre todo la clasificación de Kiel y la “Working Formulation”.
La clasificación de kiel se fundamenta en el paralelismo en la forma y patología entre el linfoma y su supuesta contrapartida en el desarrollo linfocito normal.
La “Working Formulation” se basa en la clínica y permite una traslación de los distintos grupos morfológicos entre tres categorías de tumores con pronósticos clínicos diferentes: bajo, intermedio y alto grado.
La mayoría de los estudios clínicos (donde se trata cierto grupo de enfermos con determinados fármacos para comprobar su eficacia) se han realizado durante los últimos diez años, utilizando como base una u otra de estas clasificaciones, permitiendo una aproximación en el desarrollo de tratamientos efectivos para estos tumores.
A pesar de lo amplias que son estas clasificaciones, existen algunas enfermedades linfoproliferativas que no han sido incluidas en ningún grupo. Éstas son la tricoleucemia, la leucemia linfática crónica o la micosis fungoide.
Como ejemplo de la complejidad y el número de tipos de linfomas se muestra la clasificación de la “Working Formulation”:
Linfomas de bajo grado:
A) Linfoma maligno linfocítico de célula pequeña compatible con leucemia linfática crónica plasmocitoide.
B) Linfoma maligno folicular de células pequeñas hendidas predominantes.
C) Linfoma maligno folicular mixto. Células pequeñas hendidas y células grandes.
Linfomas de grado intermedio:
D) linfoma maligno folicular predominando las células grandes.
E) Linfoma maligno difuso de células pequeñas hendidas.
F) Linfoma maligno difuso mixto de células pequeñas y grandes, con esclerosis y componente epitelioide.
G) Linfoma maligno difuso de células grandes, hendidas y no hendidas.
Linfomas de alto grado:
H) Linfoma maligno de células grandes, inmunoblástico: – Plasmocitoide.
De célula clara.
Polimorfo.
Con componente célula epitelioide.
I) Linfoma linfoblástico:
“Convoluted”.
“Non convoluted”.
J) Linfoma maligno:
Células pequeñas no hendidas.
De Burkitt.
K)Miscelánea:
Compuesto.
Micosis fungoide.
Histiocítico.
Plasmocitoma extramedular.
Inclasificable
La diversidad de linfomas así como los distintos tipos de personas que resultan afectados y su relación con cuadros clínicos de inmunodeficiencia, indican su probable diversidad en cuanto a las causas y mecanismos que producen la enfermedad.
Se conocen algunos factores que causan este tipo de cáncer, entre ellos están los siguientes:
Lesiones genéticas: en los linfomas no Hodgkin, la célula anormal presenta alteraciones en la estructura del genoma que dan lugar a una expresión de diversos oncogenes, genes que favorecen la formación del cáncer. Estos oncogenes varían y, según actúe uno u otro, pueden producir un tipo de linfoma u otro.
Los oncogenes favorecen la producción de proteínas que controlan la multiplicación celular y que pueden transformar en autónoma esa célula tumoral.
Las alteraciones en los cromosomas son frecuentes en este tipo de linfomas, de tal forma que, aproximadamente, un 50% de los linfomas B presenta un cambio en el cromosoma 14.
En otros casos, lo que ocurre es que se inactivan determinados genes supresores, éstos actúan destruyendo la formación de tumores. Algunas alteraciones de determinados cromosomas hacen que esos genes supresores de tumores no actúen y que se origine el linfoma.
Las alteraciones del gen supresor p53, frecuentes en otros tipos de cáncer, son muy infrecuentes en los linfomas, estando restringida a los estadios finales de los linfomas foliculares y al linfoma de Burkitt.
Más frecuentes son los cambios en el cromosoma 6, que se asocia a un mal pronóstico, y la alteración del cromosoma 13q14, que se dan en un 50% de los pacientes con linfoma B linfocítico de células pequeñas.
Infecciones: en algunos linfomas, la intervención de determinados virus oncogénicos, que introducen algunos trozos de genes, ocasionan alteraciones en las células dando lugar a estos linfomas
Actualmente, se encuentran identificados tres virus responsables de originar linfomas:
a) El virus Epstein-Barr, identificado en un primer momento en el linfoma Burkitt endémico africano y más tarde identificado en más de un 50% de las células de Reed-Sternberg de la enfermedad de Hodgkin; en algunos pacientes con la forma esporádica del linfoma de Burkitt y en los linfomas asociados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
b) El HTLV-I asociado con la leucemia/ linfoma T del adulto.
c) El herpes virus 8 (HHV-8) o herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi, implicado entre las causas que dan lugar al comienzo de los linfomas de cavidades, una entidad asociada al complejo SIDA.
Características personales:
Edad: la incidencia aumenta con la edad, especialmente después de los 40 años.
Sexo: el sexo masculino tiene una afectación mayor que el femenino.
Al ser el LNH un conjunto de procesos, estas características varían de unos tipos a otros.
Los LNH foliculares, son muy raros antes de los 20 años y aparecen sobre todo a partir de los 50 años, sin que exista preferencia por ningún sexo.
Los LNH linfoblásticos aparecen en niños y adultos jóvenes, con un claro predominio en el sexo masculino.
El linfoma de Burkitt se presenta como una forma endémica en África, donde los afectados son niños de 10 años, y como una forma esporádica en países occidentales, en donde afecta a enfermos de más de 10 o 12 años de edad.
Los LNH difusos de células grandes representan, en cuanto a sexo y edad, las características medias de incidencia.
Los linfomas en niños cambian de los diagnosticados en los adultos por la rareza de los linfomas foliculares y del LNH linfocítico de célula pequeña. Casi todos los LNH pediátricos tienen un alto grado de malignidad: linfoblástico, indiferenciados, linfoma de Burkitt y LNH de células grandes.
Inmunodeficiencia: la presencia de un déficit inmunitario aumenta considerablemente la incidencia de los LNH. Cuando este déficit es primario, existe la posibilidad de padecer un linfoma 10.000 veces superior a la de la población normal.
Determinadas enfermedades o síndromes como el síndrome de Wiskott-Aldrich o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), están relacionadas con la aparición de estos linfomas.
La supresión inmune intencional, como la que se realiza en los enfermos trasplantados para evitar el rechazo, conlleva un riesgo en el desarrollo de ciertos tipos de linfomas no Hodgkin.
En otros procesos que tienen una base inmune, como el lupus eritematoso, la poliartritis reumatoide, la sarcoidosis y la enfermedad celíaca, también se ha observado una relación.
Medio ambiente: el medio ambiente, en cuanto a la influencia de radiaciones o materiales tóxicos, no parece tener un papel importante. Aunque sí parece que existe una relación entre algunos factores medioambientales y la transmisión de la enfermedad, sobre todo para algunas formas como el linfoma de Burkitt asociado al EBV, endémica en África y Nueva Guinea, y para la leucemia/ linfoma T en la zona meridional de Japón.
Los síntomas que producen este tipo de tumores varían según sea su localización y el tipo de linfoma.
Síntomas ganglionares
En los linfomas no Hodgkin que afectan a ganglios linfáticos cercanos a la superficie del cuerpo (cuello, ingle o axilas) se pueden observar o palpar fácilmente un bulto o masa. Suelen ser detectados por el propio paciente, por un miembro de la familia o por un profesional médico.
Los linfomas linfoblásticos, que inciden en niños y jóvenes, se presentan con una masa en el mediastino, espacio de la cavidad torácica, de rápida progresión y que puede producir un síndrome de la cava superior o una obstrucción traqueal.
El síndrome de la cava superior consiste en que el linfoma comprime esta vena y eso produce inflamación de la cabeza y de los brazos. Esto puede afectar al cerebro y poner en peligro la vida, por lo que hay que actuar con urgencia.
El linfoma de Burkitt, en su forma endémica, se da en niños de unos 7 años. Sus síntomas son tumores que afectan a la mandíbula, las vísceras abdominales y, aisladamente a la piel, a las mamas, al testículo o a los huesos largos. Aquellos tumores que se sitúan en la parte posterior al abdomen, pueden causar paraplejía.
La forma esporádica del linfoma de Burkitt se presenta como una masa abdominal importante. Puede producir obstrucción o una perforación intestinal, en ocasiones puede afectar a los ovarios, al riñón, al retroperitoneo o a los ganglios periféricos o infiltrando la médula ósea.
Síntomas extraganglionares
Los linfomas que presentan síntomas en otras zonas del cuerpo representan un 25% del total. La mitad de ellos se sitúa en el tracto gastrointestinal.
El índice de supervivencia a los cinco años es bueno, mejor en las formas localizadas, y oscila entre un 70% para los linfomas del tiroides, y un 25% para los del testículo.
Entre otros, se describen a continuación los síntomas de los linfomas extraganglionares más frecuentes:
El linfoma gástrico: es el más frecuente dentro de los linfomas extraganglionares. Suele presentarse como un tumor localizado. Los síntomas son parecidos a las enfermedades gástricas: pérdida de peso con dolor de estómago, anorexia, náuseas, vómitos y hemorragia gastrointestinal. El índice de supervivencia a cinco años es del 95% en los estadios iniciales. La extensión de la lesión a un tamaño mayor de 5 cm. y la penetración a órganos adyacentes son datos de mal pronóstico.
El linfoma intestinal: produce dolor y una masa abdominal, pérdida de peso u obstrucción intestinal. La supervivencia a los dos años es del 35% al 40%. Las posibilidades de operación son más reducidas que las del linfoma gástrico.
Linfoma del anillo de Waldeyer: es la localización más frecuente después de las formas gastrointestinales y representa un tercio de los casos. Produce una masa amigdalar, con ganglios cervicales que producen dificultad para tragar. En el 10% de los casos existe además una afectación gástrica.
Linfoma del tiroides: estos enfermos presentan una masa en el cuello no dolorosa, que puede provocar dificultad para tragar, ronquera, estridor o un síndrome de la vena cava.
Linfoma óseo: también es frecuente, con una incidencia del 5%. Se presenta dolor local, a veces, edemas, afectación de partes blandas y una masa que es perceptible. Los huesos que suelen estar más afectados son los largos, seguidos de la mandíbula, el maxilar y la pelvis. La supervivencia a los 10 años es del 60%.
Linfomas del sistema nervioso central: se presentan, al igual que los tumores cerebrales, con alteraciones mentales, aumento de la presión intracraneal, cefaleas, parálisis de nervios craneales, ataxia o convulsiones. Son procesos de muy mal pronóstico y sólo de un 15% a un 30% viven a los dos años.
El diagnóstico del tipo concreto de linfoma va a ser fundamental para orientar el tratamiento adecuado. Se deben de realizar una serie de procedimientos:
Historia clínica: debe ser detallada y recoger todos los síntomas que presente el paciente. Éstos pueden sugerir la extensión de la enfermedad, y si indican esto se deberá iniciar un tratamiento agresivo.
Examen físico: con éste se pueden detectar adenopatías, ganglios inflamados. La inspección del anillo de Waldeyer, con biopsia de cualquier lesión sospechosa, descubre su afectación en el 25% de los casos y obliga a estudiar el tracto gastrointestinal. La palpación abdominal puede revelar la existencia de grandes masas.
Análisis de sangre: la analítica de sangre puede detectar algunas alteraciones como una hipogammaglobulinemia en el 18% de los casos y una hipergammaglobulinemia de carácter monoclonal en el 2 al 5% de los casos.
Radiografía de tórax: puede mostrar una afectación del mediastino, una infiltración parenquimatosa o un derrame pleural.
Tomografía computerizada pulmonar: con ella se pueden observar adenopatías mediastínicas de pequeño tamaño que no son visibles en la radiografía.
También se utiliza para evaluar la extensión abdominal. Ésta ha supuesto un avance muy notable, desplazando a la radiografía convencional y la linfografía y reduciendo la indicación de laparotomía.
La tomografía por emisión de positrones: permite obtener imágenes que proporcionan una información funcional y bioquímica. Su principal utilidad es en la valoración de existencia de enfermedad activa postratamiento, diagnóstico precoz de recidiva y control a largo plazo de las masas residuales.
La ecografía y la linfografía: se utilizan para comprobar la afectación abdominal de los ganglios y de otros órganos como son el páncreas, riñón, intestino, etc.
Biopsia medular: se emplea para diagnosticar una invasión medular.
Laparoscopia y biopsia hepática: el análisis de una muestra hepática tomada a través de una laparoscopia, ofrece una gran fiabilidad sobre la afectación hepática.
El tránsito gastrointestinal: consiste en observar la situación del tubo digestivo a través de un estudio radiológico y endoscópico.
Punción lumbar: se realiza para obtener una muestra de líquido cefalorraquídeo para valorar una afectación del sistema nervioso central.
La gammagrafía: se inyectan en la vena sustancias radiactivas con las que se visualizan, a través de un aparato, distintas zonas del organismo. Es muy útil como estudio de referencia y valoración del pronóstico en los estadios I y II supradiafragmáticos con masas mediastínicas.
Este tipo de linfomas son los más difíciles de curar y los pacientes que más recaídas sufren. Por este motivo todavía se está investigando en fármacos que sean más eficaces.
Cada linfoma, según sea su grado de malignidad, se trata de una manera distinta. Habrá que evaluar el estado general del paciente y aplicarle el tratamiento que pueda mejorar su calidad de vida, en los casos que no pueda pretenderse una curación total.
Linfomas de bajo grado de malignidad- etapas I y II
La mayoría de los linfomas de bajo grado responden bien a la terapia inicial, pero casi todos recaen en un plazo más o menos breve.
La radioterapia externa es el principal tratamiento para los linfomas indolentes en etapas tempranas. Si el cáncer no responde a la radiación o recurre después de una remisión, el tratamiento siguiente dependerá del tipo de recaída.
Si el linfoma, después de haber sido tratado, vuelve a aparecer y sigue siendo indolente, se tratará con quimioterapia o radioterapia más quimioterapia. Para éste existen varios tipos de tratamientos, éstos incluyen un agente alquilante (clorambucil o ciclofosfamida), un agente alquilante más prednisona o análogos de nucleósidos de purina (fludarabina, pentostatina).
De un 15% a un 30% de los pacientes con linfomas indolentes se transforman éstos en linfomas agresivos. Cuando ocurre esto, el cáncer crece muy rápido y produce síntomas que pueden poner en peligro la vida. En este caso, se recomienda la utilización de una combinación de medicamentos.
Si la combinación de medicamentos no resulta eficaz, se puede utilizar quimioterapia a altas dosis seguida por un trasplante de células madre.
Aproximadamente un 70% de los pacientes con este tipo de linfoma, en etapas I y II, están vivos y libres de cáncer 10 años después del diagnóstico.
Linfomas de bajo grado de malignidad- etapas III y IV
Se utilizan diversos tratamientos para estos pacientes porque todavía no se ha encontrado ninguno realmente eficaz.
Estos linfomas tienen un ritmo de crecimiento muy lento y los pacientes pueden vivir mucho tiempo y sin síntomas.
Estos linfomas raramente se curan con la quimioterapia y la radioterapia, que son más eficaces para destruir células de crecimiento rápido.
Los tratamientos son similares a los que se emplean para el linfoma no Hodgkin indolente en las etapas I y II que no ha respondido a la radiación.
Aunque estudios recientes han demostrado que el tratamiento es más eficaz si se inicia inmediatamente después de haberse diagnosticado el linfoma, algunos médicos junto con el paciente, prefieren retrasar el inicio del tratamiento debido a la lenta evolución de este cáncer. Así el tipo de pacientes para los que el tratamiento se retarda son los de edad avanzada y aquellos que tienen otros problemas de salud graves.
En la actualidad, se está investigando la combinación de dosis altas de quimioterapia seguida de trasplante de células madre.
Linfoma no Hodgkin agresivo de grado intermedio- etapas I y II
La quimioterapia en combinación o quimioterapia y radioterapia conjuntas son las mejores opciones de tratamiento.
La radioterapia se empleará como tratamiento único en aquellos pacientes que por su condición física no toleren la quimioterapia.
La quimioterapia estándar, que se emplea actualmente, está basada en la combinación de varios medicamentos. Si el cáncer no responde a esta terapia o recae, se recomienda utilizar otras combinaciones. Una de éstas es la de etopósido, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina (EPOCH).
Las tasas de supervivencia a cinco años están en el rango de 60% a 70%.
Linfoma no Hodgkin agresivo- etapas III y IV.
El tratamiento habitual para estos pacientes es una combinación de quimioterápicos. Para aquellos que tengan masas voluminosas, se añade además terapia de radiación, para disminuir el tamaño del tumor.
Se emplean los mismos medicamentos que para las etapas I y II pero a dosis más altas.
Debido a que la médula ósea después de la quimioterapia queda deteriorada, se pueden administrar factores de crecimiento. Con esto se pueden evitar infecciones.
En pacientes de alto riesgo con linfoma no Hodgkin agresivo se ha determinado que el uso de dosis altas de quimioterapia y trasplante de médula ósea, o de células madre, aumenta la tasa de supervivencia de cinco años a 53%.
Los pacientes que recaen después del trasplante tienen como tratamiento la quimioterapia experimental y/o otras estrategias nuevas.
La tasa de supervivencia a cinco años para estas etapas varían de 50% a 65%.
Linfoma no Hodgkin altamente agresivo
Un tratamiento intensivo de quimioterapia, similar al que se utiliza para la leucemia linfoblástica aguda, ha mejorado de manera importante el pronóstico para pacientes con linfoma de Burkitt, linfoma parecido al de Burkitt y linfoma linfoblástico.
Debido a que estos linfomas tienden a extenderse al cerebro y a la médula espinal, con frecuencia se realiza tratamiento preventivo del sistema nervioso central con quimioterapia en el líquido cefalorraquídeo.
Las tasas de supervivencia a los cinco años, para estos linfomas y con estos tratamientos, oscilan entre el 70% y el 80%. Aunque hay que tener presente que estas cifras no son válidas para determinados pacientes que tienen ciertos factores pronósticos desfavorables.
El pronóstico para pacientes con leucemia/ linfoma de células T es pobre. Este linfoma está asociado con la infección por HTLV- 1 (un virus) parecido al virus del sida y debido a esto, se ha estudiado el tratamiento de este tipo de cáncer administrando algunos de los medicamentos antivirales que se utilizan en la infección por el VIH, y parece que los resultados son buenos.
Linfoma no Hodgkin extraganglionar
La cirugía se emplea en ocasiones como único tratamiento en aquellos linfomas de órganos internos que permanecen localizados en el sitio donde se originaron, como por ejemplo la glándula tiroides o el estómago.
Cuando el linfoma se ha extendido más allá del órgano donde se inició, la radioterapia y/ o la quimioterapia son opciones efectivas.
Para cada tipo de estos linfomas se empleará un tratamiento específico. Dos ejemplos de estos tratamientos son:
Linfoma gástrico: algunos linfomas del estómago son causados por la infección con Helicobacter pylori. El tratamiento de la infección con antibióticos puede disminuir el tamaño del linfoma e incluso hacer que desaparezca. Si se produce recaída, después del tratamiento antibiótico, se empleará la quimioterapia.
Linfoma del sistema nervioso central: se suele emplear la prednisona o la terapia de radiación, pero la recaída dentro del primer o segundo año es frecuente. En estudio se encuentra el tratamiento con metotrexato o arabinósido de citosina. El pronóstico se ve afectado por la condición general del paciente y por la severidad del problema subyacente del sistema inmunológico que presentan este tipo de pacientes.
